武汉协和医院蔺蓉教授：神经内分泌肿瘤的诊断和治疗

   近40年来,随着诊断技术的进步和对NENs认识的提高,神经内分泌肿瘤的发病率显著升高。据2012年美国流行病学资料显示NENs发病率达6.98/10万人年,增加了6.4倍。神经内分泌肿瘤(NENs)是指起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一系列高度异质性肿瘤的统称,可发生在全身各处,其中最常见的部位是在消化系统,主要是胃肠道和胰腺,占所有神经内分泌肿瘤的60%以上,其次是支气管和肺,不常见的部位包括甲状旁腺、甲状腺、肾上腺和垂体等。

和我们平时所谈论的“癌”有所不同,它不是我们所认识的单一的某一种肿瘤,而是一大类肿瘤的总称,在性质上也不完全是恶性的。神经内分泌肿瘤(NENs)包括分化好的神经内分泌瘤(NET)和分化差的神经内分泌癌(NEC),其中分化好的NET与我们熟知的“癌症”相比有病情发展慢、生存期长、早诊治可治愈的特点。《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州)》也指出“高分化NET即使发生远处转移,患者生存期仍可较长,行根治性切除的患者的总生存期多可达5-10年甚至更长”,因此分化好的神经内分泌肿瘤的总体预后优于其他恶性肿瘤。

然而肿瘤大小、部位、分级、分期和有无转移等都会影响患者的预后,所以为了更好的治疗神经内分泌肿瘤、改善预后,我们需要做到早发现、早诊断、早治疗。今天,让我们跟着华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科的蔺蓉教授一起,了解神经内分泌肿瘤的一些知识～

神经内分泌肿瘤有什么症状?

由于神经内分泌肿瘤可以发生在全身多种器官和组织中,其临床症状复杂多变。在临床上,我们根据肿瘤是否分泌激素等活性物质,可以将神经内分泌肿瘤分为功能性和非功能性两大类。

对于功能性神经内分泌肿瘤而言,根据分泌的激素不同,相应的临床症状会有很大差别:

①分泌胰岛素的NENs:主要表现为自发性低血糖、昏迷、心悸等;

②分泌胃泌素的NENs:主要表现为难治性、复发性的消化道溃疡;

③分泌血管活性物质如5-羟色胺的NENs:主要表现为发作性皮肤潮红、腹泻、腹痛等。

对于非功能性神经内分泌肿瘤来说,大多数患者都没有症状,或者表现为肿块压迫或肿瘤转移的相关症状,比如发生在支气管处可能出现喘息、呼吸困难;在直肠处可能引起便血、便秘;小肠处的病变可能引起肠梗阻、贫血等。

由此可见,大多数神经内分泌肿瘤病人都不会出现特征性的临床症状,当出现一些相关症状时,患者需要警惕并及时就医。同时仅依靠临床表现判断是否有神经内分泌肿瘤的方法并不可取,需要依赖医学检查手段来确诊。

如何诊断神经内分泌肿瘤?

其实,在临床上,有很多患者是在没有任何症状的情况下,在体检或者进行其他检查的过程中意外发现了肿瘤。我们知道,对于神经内分泌肿瘤,如果发现得早并得到合理治疗,通常是可以治愈的。那么,我们要如何确定是不是神经内分泌肿瘤呢?可以选择以下检查方法:

1.病理学检查:神经内分泌肿瘤的诊断金标准是病理学检查。对手术切除或者内镜下活检取得的肿瘤标本进行病理学检查,不仅能够明确诊断,还能明确肿瘤的增殖活性、生长抑素受体(SSTR)的表达水平等,确定肿瘤分级,对指导治疗决策和预后判断有重要的作用。

2.影像学检查:影像学检查可以帮助查清肿瘤位置、肿瘤分布以及转移情况,确定肿瘤的某些生物学特性,例如血供是否丰富,代谢是否活跃,与治疗相关的特定受体是否表达等。

(1)内窥镜检查:包括胃肠镜、纤支镜等,主要用于胃肠道、呼吸道等腔道内生长的神经内分泌肿瘤的检出,可以让医生直观地观察到肿瘤。对于消化道粘膜下肿瘤,还需要进一步通过超声内镜探查,用于确定肿瘤在消化道管壁的层次、病灶大小、侵犯深度与面积、腔外血管与淋巴结转移情况。内镜检查还可以对可疑病灶进行活检以获取病理诊断。

(2)CT和MRI:CT主要用于神经内分泌肿瘤的定位诊断、临床分期和可切除性判断,是神经内分泌肿瘤患者最常做的检查。增强CT可以了解肿瘤的血供特点,对于胃肠神经内分泌肿瘤多选增强CT检查。MRI对肝脏、胰腺、脑和骨骼病变的定位、定性诊断,以及判断可切除性方面更具优势。

(3)PET-CT:目前对于神经内分泌肿瘤病人,一般会做两种PET-CT扫描。第一种是非特异性的、适用于所有肿瘤的18F-FDG-PET-CT。第二种是神经内分泌肿瘤特异的显象方法68Ga-SRS-PET-CT。临床上通常将18F-FDG-PET-CT与68Ga-SRS-PET-CT联合应用,以达到对肿瘤全面评估的效果,获得最佳的诊断和预后信息。

3.实验室检查:CgA是诊断神经内分泌肿瘤最常用、最具临床意义的肿瘤标志物,可协助肿瘤诊断和检测疗效,但不能单独诊断。功能性神经内分泌肿瘤可以通过检测其分泌的特定功能性激素来协助诊断。

如何治疗神经内分泌肿瘤?

对于神经内分泌肿瘤的治疗,不同部位、不同分期、不同病理分级治疗策略不同。首选治疗手段是根治性手术,包括外科手术和内镜下切除术。早期NET患者通过外科手术或内镜下切除通常是可以治愈的,往往不需要后续的放化疗,定期复查即可。因此,能够进行根治性手术的神经内分泌肿瘤,一定要做根治性手术。

对于出现肿瘤局部转移或者远处转移无法进行根治性手术治疗的患者,应采取全身治疗联合局部治疗的多学科系统性综合治疗:如内科药物治疗、介入治疗、放射性核素治疗等:

(1)药物治疗:药物治疗的目标在于缓解功能性神经内分泌肿瘤激素分泌导致的相关临床症状,以及控制肿瘤的生长。分为三类,第一类是生长抑素类似物和干扰素治疗,生长抑素类似物如奥曲肽和兰瑞肽是改善功能性激素相关症状的一线治疗药物;第二类是靶向治疗,包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、索凡替尼和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司,用于分化好的G1/G2级肿瘤;第三类是化疗,如以链脲霉素或者替莫唑胺为基础的联合化疗方案,可用于分化好的肿瘤,以及用于分化差的神经内分泌癌的EP、EC化疗方案等。

(2)介入治疗:主要针对转移病灶,消化道神经内分泌肿瘤最常见的转移部位是肝脏,包括射频消融、肝动脉栓塞等。

(3)放疗:主要针对神经内分泌肿瘤脑转移、骨转移的局部治疗。

神经内分泌肿瘤作为一种少见肿瘤,治疗手段多种多样,对于这一类疾病的诊治,理想的模式是多学科诊疗模式(简称MDT)团队共同讨论,结合每个患者的具体情况综合决断诊治方案。

蔺蓉教授,华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科教授,主任医师,博士生导师,消化科主任,内镜中心主任,教育部“青年长江学者”、“湖北省杰出青年基金”、“人民名医优秀风范奖”。以第一作者或通讯作者发表在国际知名杂志Gut、Gastroenterology、Endoscopy、Cancer Lett、Stem Cells等42篇。目前担任中华医学会消化病学分会青年委员会副主任委员,胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长等学会任职。

蔺蓉教授投身于神经内分泌肿瘤诊治领域,参与撰写神经内分泌肿瘤诊治专家共识,主持多项全国胃肠神经内分泌肿瘤的临床多中心研究,多次受邀参与国内外神经内分泌肿瘤领域会议并报告发言,受到业内普遍认可。在医院的大力支持和自身努力下,历经多年,建立了一支由外科、内科、肿瘤科、放射科、介入科、病理科、核医学科等多学科组成的,具有丰富神经内分泌肿瘤诊治经验的MDT团队,在多学科合作基础上开展神经内分泌肿瘤的规范化诊治,并拥有完善的病人随访系统。团队收治的神经内分泌肿瘤病例数逐年攀升,名列全国前茅,影响力辐射到全国各地。此外,蔺教授还创建了一个神经内分泌肿瘤病友交流群,热心及时地为全国各地的患者答疑解惑,经常性普及疾病相关知识,加强患者对病情的认识,增强患者战胜疾病的信心。